杂环结构是有机合成和药物化学中一类非常重要的骨架，尤其是那些含有高比例sp³碳的杂环赋予了有机探针、药物以及有机单体等精确的空间定义，然而，合成这些新的杂环骨架的简单催化方法却鲜有报道，利用生物质可接触起始原料的方法也非常少。 

　　近期，英国哈德斯菲尔德大学Joseph B. Sweeney教授课题组在《自然·化学》上发表文章，报道了铁催化的串联碳碳键形成反应构建螺环进而合成新的3D杂环骨架的方法学（An iron-catalysed C–C bond-forming spirocyclization cascade providing sustainable access to new 3D heterocyclic frameworks, Nat. Chem., DOI: 10.1038/nchem.2670）。在这篇文章里，作者展示了一种新的构建螺双环杂环化合物的方法，利用廉价的三价铁催化剂介导的2-卤代芳基醚（从植物资源中很容易获得）去卤环化，产生的金属中间体被格氏试剂捕获，构建了两个手性中心的螺双环杂环，该反应为具有这类骨架的活性天然产物的合成提供了一个潜在的方法。 

　　图1 螺双环杂环的合成方法，图来源：Nature Chem. 

　　图1a展示了一些含有螺双环杂环骨架的活性分子，构建该类骨架传统也是常用的方法是3+2环加成反应，一步形成碳碳键和碳杂键。但该方法的局限性在于底物比较受限，而且有时候需要特定电子属性的环加成partner。本文作者则是期望从2-卤代芳基呋喃甲基醚出发，在廉价的铁催化剂存在下，对呋喃双键插入发生exo-环化反应得到稳定的烯丙基铁物种3，再和格氏试剂等亲核试剂反应，形成螺环，一步构建了两个碳碳键。这种方法底物适用范围更广，且产物中的双键还可以进一步官能团化。 

　　首先，作者以2-卤代苯基呋喃甲基醚5-Hal为底物，以Fe(acac)₃（5 mol%）为催化剂，以和苯基格氏试剂的反应为模板反应对反应条件进行了筛选。结果表明，当底物中卤素为碘时，以乙醚和氮甲基吡咯啉酮1:1为溶剂，加入2.4当量的苯基溴化镁，能以73%的收率得到目标产物螺环杂双环化合物6a（entry 23）。而其它铁催化剂除了三氯化铁给出了相近的结果（entry 24），其余的均不理想。 

　　有了最佳反应条件，作者对底物进行了扩展。首先是对格氏试剂的筛选；接着，作者对底物中的杂原子进行了考察。文中，作者也对反应机理进行了探究。 

　　图2 对照实验，图来源：Nature Chem. 

　　作者还对反应过程进行了仔细研究，他们发现三价铁催化剂会和格氏试剂首先反应生成二价铁物种15，15被分离出来并由单晶确认。而且，从底物5-I出发，在二价铁物种15的存在下，也可以发生关环得到螺环产物6a，虽然反应机理还不明确，但这为机理的研究提供了重要信息。 

　　Sweeney表示，其中的核心反应部分已获专利审批；接下来他们会与多家公司展开合作，继续对新催化剂在生产线上的效果进行研究，早日实现这些催化剂的产业化。